Nachdem Captain Jack Sparrow (Johnny Depp) mitsamt seinem Schiff "Black Pearl" vom Riesenkraken verschlungen worden war, ist er ins Totenreich abgetaucht. Um ihn wieder unter die Lebenden zu holen, beraten Will Turner (Orlando Bloom) und (Elizabeth Swann) sich mit der Voodoo-Priesterin Tia Dalma (Naomi Harris).
Sie kennt nur einen, der sich auf dem Weg zum Ende der Welt auskennt, um sie dorthin geleiten zu können, und das ist ausgerechnet ihr früherer Erzfeind: Sie verbünden sich mit Captain Barbossa (Geoffrey Rush), den Sparrow einst ins Jenseits befördert hatte, und der von den Toten wieder auferstanden ist.
Die Schicksalsgemeinschaft reist durch das Eismeer und zu einem gigantischen Wasserfall, und es gelingt ihnen tatsächlich Jack den Tiefen der See zu entreißen. Trotz der Feindseligkeiten und gegenseitigen Misstrauens tun sich die Piraten zusammen, um einer mächtigen Bedrohung zu trotzen.
Sie machen sich auf den Weg nach Singapur, wo sie auf den ausgebufften Piraten Sao Feng (Chow Yun-Fat) treffen. Der ist nicht nur ein Virtuose im Schwertkampf, sondern auch im Besitz einer Landkarte, die sie ans Ende der Welt leiten soll.
Lord Cutler Beckett (Tom Hollander) setzt weiterhin alles daran, endlich die Weltmeere zu kontrollieren und die verbliebenen Piraten für immer auszuschalten. Er hat die Macht über das Herz von Davy Jones (Bill Nighy) und gebietet damit über das Geisterschiff "Flying Dutchman".
Eine Armada aus den Schiffen der East India Trading Company und der Royal Navy unter Führung von Admiral James Norrington (Jack Davenport) bildet eine übermächtige Allianz gegen das Piratentum. So müssen sich die mächtigsten Piratenkapitäne aus allen vier Himmelsrichtungen vereinen, um für die entscheidende Schlacht gerüstet zu sein...