Sylversterabend: Der Luxus-Liner "Poseidon" befindet sich mit rund 4.000 Passagieren an Bord auf einer Kreuzfahrt in der Mitte des Atlantik, Ziel ist New York. Kapitän Michael Bradford (Andre Braugher) begrüßt beim Bankett die Gäste zur bevorstehenden Party im Tanzsaal des Schiffs. Unter ihnen ist auch das ein junges Paar, Jennifer Ramsey (Emmy Rossum) und Christian (Mike Vogel), die ihre Hochzeit planen, der allerdings Jennifers Vater - der frührere Bürgermeister von New York - Robert Ramsey (Kurt Russell) äußerst kritsch gegenüber steht.
Während sich unter Deck also eher kleinere Dramen abspielen, bahnt sich auf See eine Katastrophe an: Zu spät erkennt der Erste Offizier Chapman (Gabriel Jarret), dass eine Riesen-Welle seitlich auf das Schiff zukommt. Erfasst von dem gewaltigen Brecher, wird die "Poseidon" um mehr als 180 Grad herumgeworfen und treibt nun kieloben auf den Wellen. Zahlreiche Passagiere sind sofort tot: Erschlagen von Einrichtungsgegenständen, über Bord gespült oder von Stromschlägen und lokalen Feuern getötet.
Als unter den überlebenden Passagieren und Besatzungsmitgliedern langsam Ruhe einkehrt, zeigt sich die unbarmherzige Hoffnungslosigkeit der Lage: Die Unfallopfer sind im Rumpf eingeschlossen, alle Wege nach draußen durch Wasser oder Feuer versperrt, und das Wrack beginnt obendrein langsam zu sinken. Ein verzweifelter Kampf ums Überleben beginnt...