Andy Sachs (Anne Hathaway) ist eigentlich mehr eine graue College-Maus als eine Lady der Haute Couture. Dennoch hat sie den heißbegehrten Job als Chef-Assistentin von Miranda Priestly (Meryl Streep) bekommen - der Herausgeberin der Mode-Zeitschrift "Runway" und damit mächtigsten Frau in der New Yorker Modeszene.
Für den Erfolg ihrer Zeitschrift geht Miranda Priestlys notfalls über Leichen. "Runway" ist eine furchteinflößende Herausforderung für jeden, der es in der Modeindustrie zu etwas bringen möchte. Ein Job als Mirandas Assistentin könnte jedem frisch vom College kommenden Mädchen die Türen zu der Welt ihrer Träume öffnen. Doch Andy ist total falsch für den Job. In der verdrehten Ästhetik der New Yorker Fashionszene ist Andys Größe 6 (in Deutschland: 44) völlig out. Aber Andy hat etwas, was allen anderen, die nach ihrem Posten streben, fehlt: Sie hat den unbedingten Willen zum Erfolg.
Als Andy den Job bekommt, dämmert ihr, dass sie mehr braucht als Dynamik und Dominanz, wenn sie in dieser Branche etwas reißen will. Um die perfekte Assistentin zu werden, muss sie sich Mirandas Image anpassen. Bald kann sie, sehr zum Entsetzen ihres Freundes (Adrian Grenier), beim Smalltalk mithalten, die Hüften schwingen und verwechselt auch Dolce nicht mehr mit Gabbana.
Aber je mehr Andy das Leben mit Mirandas Augen sieht, um so mehr begreift sie, dass Mirandas Welt nicht nur eine fantastische, sondern auch eine einsame Welt ist – und dass große Erfolge Menschen manchmal große Opfer abverlangen. Ist Andy bereit, dieses Preis zu zahlen?