Doug Madsen (Tim Allen), Woody Stevens (John Travolta), Bobby Davis (Martin Lawrence) und Dudley Frank (William H. Macy) sind vier Freunde, die in einer Vorstadt von Cincinnati bisher ein beschauliches, um nicht zu sagen bürgerliches Leben führen. Doch keiner von ihnen ist wirklich zufrieden mit dem, was er bisher zuwege gebracht hat.
Doug ist mit Kelly (Jill Hennessy) verheiratet, muss sich von seinem 12-jährigen Sohn Billy (Dominic Janes) schon manchmal Kontra geben lassen und geht in seiner Arbeit als Zahnarzt auf.
Bobby ist beruflich unzufrieden, hatte er doch vergeblich versucht, als Romanautor groß herauszukommen und hat es nun als Klempner wieder mit den verstopften Rohren seiner Kunden zu tun. Auch privat ist er genervt, von seinen Töchtern Haley (Drew Sidora) und Claire (Cymfenee), Ehefrau Karen (Tichina Arnold) und deren Mutter (Bebe Drake).
Mit solchen Problemen muss sich Dudley nicht rumärgern. Wie man sich das bei einem Computer-Nerd so vorstellt, hat er bisher keine Frau abgekriegt, und seine Versuche sind bisher immer kläglich gescheitert.
Diese Drei waren bisher immer neidisch auf Woody, hatte der doch eine blühende Firma und zudem ein Bikini-Model als Ehefrau. Doch als letztere ihm durchgeht und auch noch sein Laden pleite macht, ist für Woody der Frust zuviel.
Beim nächsten Treffen mit seinen Kumpels in der Biker-Bar macht er ihnen den Vorschlag, einen richtigen Road-Trip mit ihren Motorrädern zu unternehmen, bevor sie zu alt dafür sind. Damit trifft er auf seine von der Midlife-Crisis geschüttelten Freunde auf wenig Widerstand. Sie reißen sich kurzerhand los von ihrem Alltag und machen sich auf in Richtung Kalifornien.
Doch die Freiheit auf ihren Harley-Davidsons findet schnell ihre Grenzen. Nachdem Doug ihr Zelt aus Schussligkeit in Brand gesetzt hat und sie deswegen unter freiem Himmel nächtigen müssen, geraten sie unter Bedrängnis eines Mannes der Highway-Patrol (John C. McGinley).
Unterwegs gerät das abenteuerlustige Quartett in einer Biker-Kneipe auf eine waschechte Motorrad-Gang. Jack (Ray Liotta), Leader der "Del Fuegos", zettelt einen Streit mit ihnen an, bei dem Dudley den Kürzeren zieht. Woody revanchiert sich mit dem Durchschneiden ihrer Benzinschläuche, doch dabei fliegt das Lokal in die Luft.
Sie machen sich aus dem Staub, doch auf ihrer Fluch geht ihnen der Sprit aus, und so müssen sie ihre Mühlen schieben. Mit Ach und Krach erreichen sie das Wüstenkaff Madrid. Im örtlichen Diner kommen sie erstmal wieder zu Kräften, und Dudley verliebt sich gar in Maggie (Marisa Tomei), die hübsche Chefin des Ladens. Doch die Del Fuegos sind auf Rache aus und stöbern die vier Freunde in Madrid auf...